Ca Sĩ Lệ Thu sinh ngày 16 tháng 7 năm 1943 tại Hải Phòng, nhưng trải qua thời thơ ấu ở Hà Đông. Gia đình Bà có 8 anh chị em nhưng bảy người con đầu đều qua đời vào năm lên ba tuổi, vì thế Ca Sĩ Lệ Thu là người con duy nhất còn lại trong gia đình. Năm 1953, Ca Sĩ Lệ Thu cùng Mẹ vào Sài Gòn sinh sống.
Năm 1959, trong khi đang theo học bậc trung học Pháp tại trường Les Lauriers (Tân Định, Sài Gòn), trong một lần đến phòng trà Bồng Lai nghe nhạc, do sự khuyến khích của bạn bè, Lệ Thu bước lên sân khấu trình bày nhạc phẩm Dang dở. Ngay sau đó, ông chủ phòng trà đã mời Lệ Thu ký giao kèo biểu diễn. Cũng từ đó bà lấy nghệ danh Lệ Thu. Trong một cuộc phỏng vấn, bà cho biết: "Tôi lấy tên Lệ Thu vì tôi giấu gia đình. Thật ra tên đó nó không có trong tiềm thức của tôi nhưng tự nhiên nó bật ra, tôi không hiểu từ đâu". Sau khi nhận lời cộng tác với phòng trà Bồng Lai, Lệ Thu vẫn tiếp tục đi học nhưng một thời gian sau bà quyết định nghỉ học để theo đuổi con đường ca hát.
Sau Bồng Lai, Ca Sĩ Lệ Thu cộng tác với Trúc Lâm Trà Thất của nhạc sĩ Mạnh Phát và kế đó là vũ trường Tự Do vào năm 1962. Thời kỳ đó Ca Sĩ Lệ Thu thường trình bày những nhạc phẩm lời Pháp và Anh, nổi bật nhất là các bản như La Vie en Rose, A Certain Smile, Love Is a Many-Splendored Thing...
Ca Sĩ Lệ Thu dần nổi tiếng và trở thành một ca sĩ quan trọng của các vũ trường lớn ở Sài Gòn. Trong những năm 1968 đến 1971, tiếng hát Lệ Thu là một trong những yếu tố đưa khách đến với các vũ trường Queen Bee, Tự Do và Ritz. Năm 1968, Ca Sĩ Lệ Thu về cộng tác với chương trình Jo Marcel tại vũ trường Queen Bee. Ngoài việc đi hát hàng đêm bà còn ký giao kèo thu thanh băng nhạc cho Jo Marcel, khởi đầu cho một thời kỳ vàng son nhất trong cuộc đời đi hát. Đến giữa năm 1969, Ca Sĩ Lệ Thu cùng với chương trình Jo Marcel dời về vũ trường Ritz trên đường Trần Hưng Đạo. Năm 1970, Lệ Thu trở lại với vũ trường Tự Do cho đến khi vũ trường này bị đánh bom hơn một năm sau.
Ca Sĩ Lệ Thu tham gia các chương trình ca nhạc trên các đài phát thanh Sài Gòn, Quân đội và Mẹ Việt Nam, đồng thời thu âm cho nhiều băng nhạc. Cùng với Ca Sĩ Khánh Ly, Thái Thanh, Lệ Thu là một trong những ca sĩ nổi tiếng nhất của Sài Gòn cho tới trước ngày mất nước.
Trong sự kiện tháng 4 năm 1975, Ca Sĩ Lệ Thu quyết định ở lại Việt Nam vì còn mẹ, dù ngày 28 tháng 4 bà đã tới phi trường, bước chân đến máy bay nhưng rồi quay về. Lệ Thu gia nhập đoàn kịch Kim Cương để đi trình diễn.Khoảng năm 1978, Ca Sĩ Lệ Thu có mở một tiệm cà phê mang tên con gái út là Thu Uyển trên đường Phan Tôn, Đa Kao với sự cộng tác của ca sĩ Thanh Lan và nhạc sĩ Lê Văn Thiện.
Tháng 11 năm 1979, Ca Sĩ Lệ Thu cùng con gái út vượt biển đến Pulau Bidong, Malaysia, sau đó sang Hoa Kỳ vào giữa năm 1980. Hai năm sau hai người con gái lớn của Bà cũng vượt biên và đoàn tụ với Lệ Thu tại miền Nam California.
Tại Hoa Kỳ, Ca Sĩ Lệ Thu tiếp tục đi hát, tái ngộ với khán giả trong một buổi trình diễn đặc biệt do nhạc sĩ Nam Lộc tổ chức tại Beverley Hills. Sau đó bà cộng tác cùng các vũ trường như Tự Do, Làng Văn và Maxim's. Năm 1981, Lệ Thu thực hiện băng nhạc đầu tiên của mình ở hải ngoại mang tên Hát trên đường tử sinh. Tiếp theo là những băng Thu hát cho người gồm nhiều ca khúc đã gắn liền với tên tuổi của bà.Ngoài những cống hiến to lớn cho nền âm nhạc hải ngoại, Ca Sĩ Lệ Thu thường xuyên trình diễn không thù lao trong những buổi văn nghệ gây quỹ cho thuyền nhân, Chùa, nhà thờ, và những hội đoàn thiện nguyện như VietKids Foundation.
Ca Sĩ Lệ Thu qua đời 15 tháng 1 năm 2021 tại Fountain Valley California, Hoa Kỳ.